Mutacja nadająca oporność na Imatinib w momencie rozpoznania przewlekłej białaczki szpikowej

Nabyta oporność na mesylan imatinibu wywołany mutacjami w domenie kinazowej jest powszechna u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową leczonych lekiem.1 Do tej pory takie mutacje zgłaszano tylko w momencie klinicznie widocznej oporności lub nawrotu.2.3 opisać pacjenta z przewlekłą białaczką szpikową, u którego w chwili rozpoznania obecna była niewielka populacja komórek opornych na imatynib.
67-letni mężczyzna przedstawił w sierpniu 2001 (miesiąc 0) przewlekłą białaczkę szpikową. Analiza cytogenetyczna komórek szpiku kostnego wykazała 46, XY, t (9; 22; 12) (q34; q11; q11) w 35 procentach metafaz i 48, XY, t (9; 22; 12) (q34; q11; q11 ), + 8, + der (22) (q34; q11) w 65 procentach metafaz. Leczenie interferonem alfa i cytarabiną nie pozwoliło na opanowanie choroby, a inna analiza cytogenetyczna ujawniła unikalny klon – 46, XY, t (9; 22; 12) (q34; q11; q11) – we wszystkich próbkach. Leczenie imatynibem (400 mg na dobę) rozpoczęto 28 stycznia 2002 r. (Miesiąc 1). W marcu uzyskano remisję hematologiczną bez odpowiedzi cytogenetycznej, aw sierpniu (miesiąc 7) pacjent nadal wykazywał oporność na cytogenetykę.
Retrospektywne badania przesiewowe pod kątem mutacji domeny kinazy tyrozynowej Bcr-Abl przez bezpośrednie sekwencjonowanie wykazały substytucję T315I w próbce otrzymanej w 7. miesiącu, ale nie wykryto mutacji w innych próbkach tą metodą. Mutacja T315I jest charakterystyczna dla oporności na imatynib.
Rysunek 1. Rysunek 1. Analiza molekularna mutacji T315I. Panel A pokazuje wyniki analizy polimerazy-reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) w momencie diagnozy (miesiąc 0), na początku terapii imatynibem (miesiąc 1) i siedem miesięcy po rozpoczęciu leczenia imatinibem (miesiąc 7) . Kontrolą był DNA od zdrowego dawcy. Panel B pokazuje wyniki analizy PCR z odwrotną transkryptazą (RT-PCR), a następnie analizę polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych (RFLP) w momencie diagnozy i siedem miesięcy po rozpoczęciu terapii imatinibem. Kontrolą był DNA od zdrowego dawcy.
Analiza specyficzna dla allelu polimerazy-reakcji łańcuchowej (PCR) dla mutacji T315I2 w próbce otrzymanej w miesiącu 0 ujawniła słaby sygnał, gdy zastosowano starter T, odpowiadający allelowi 315I (Figura 1A). Najwyraźniej rzadko zdiagnozowane komórki były obecne w momencie rozpoznania i utrzymywały się pomimo leczenia interferonem alfa i cytarabiną, biorąc pod uwagę, że podobny wzór uzyskano w przypadku specyficznej dla allelu analizy PCR na początku leczenia imatinibem. Po siedmiu miesiącach leczenia imatynibem, specyficzna dla allelu analiza PCR ujawniła zwiększony odsetek komórek T315I-dodatnich. Dane te potwierdzono za pomocą zagnieżdżonej analizy PCR z odwrotną transkryptazą, a następnie analizy polimorfizmu długości fragmentów restrykcyjnych, 2, w których wzory i intensywności sygnałów sugerują, że w diagnozie był niewielki odsetek zmutowanych komórek 315 I i większa część takich komórek, gdy oporność stało się oczywiste (rysunek 1B). W tym przypadku wydaje się, że niewielki zmutowany klon 315I, który był obecny przed podaniem jakiegokolwiek leczenia, szybko się rozszerzył pod selektywną presją monoterapii imatynibem.
Catherine Roche-Lestienne, Ph.D.
Jean-Luc La., Ph.D.
Stéphane Darré, MD
Thierry Facon, MD, Ph.D.
Claude Preudhomme, MD, Ph.D.
Centre Hospitalier Régional Universitaire, 59037 Lille CEDEX, Francja
[email protected] fr
3 Referencje1 Gorre ME, Sawyers CL. Molekularne mechanizmy oporności na STI571 w przewlekłej białaczce szpikowej. Curr Opin Hematol 2002; 9: 303-307
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
2. Roche-Lestienne C, Soenen-Cornu V, Grardel-Duflos N, i in. Kilka typów mutacji genu Abl można znaleźć u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową opornych na STI571 i mogą one istnieć przed rozpoczęciem leczenia. Blood 2002; 100: 1014-1018
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
3. Shah NP, Nicoll JM, Nagar B, i in. Wiele mutacji w domenie kinazy BCR-ABL nadaje oporność poliklonalną na inhibitor imatynibu kinazy tyrozynowej (STI571) w przewlekłej fazie i przewlekłej białaczce szpikowej z przewlekłą blastką. Cancer Cell 2002; 2: 117-125
Crossref Web of Science MedlineGoogle Scholar
(50)
[hasła pokrewne: bezpłatne leki dla kogo, ośrodek terapii uzależnień wrocław, gdzie kupic piperine ]
[więcej w: plastyka powłok brzusznych, skierowanie na zabiegi fizjoterapeutyczne druk, nfz poznań przeglądarka skierowań ]